一、科學(xué)目標(biāo)

　　本重大研究計劃擬充分發(fā)揮化學(xué)、生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的學(xué)科特點以及學(xué)科交叉的優(yōu)勢，引領(lǐng)生物大分子動態(tài)修飾與化學(xué)干預(yù)研究，為生物大分子動態(tài)修飾的機(jī)制研究提供具有化學(xué)特征的新工具和新模式，獲得針對動態(tài)修飾的新藥物靶標(biāo)和相應(yīng)的干預(yù)小分子；加速從基礎(chǔ)研究到藥物開發(fā)的轉(zhuǎn)化，為認(rèn)識生命體系調(diào)控的內(nèi)在規(guī)律、為重大疾病的診斷與防治提供基礎(chǔ)性和前瞻性的科學(xué)技術(shù)儲備；促進(jìn)化學(xué)與生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的銜接和交叉集成，形成新的學(xué)科生長點，提升我國生物大分子動態(tài)修飾的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用性研究的綜合實力，及其在國際化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域和生物醫(yī)學(xué)前沿研究中的地位；同時，造就一支學(xué)科深度交叉、具有國際影響力的化學(xué)生物學(xué)科研隊伍。

　　二、核心科學(xué)問題

　　生物大分子動態(tài)修飾研究的最基本問題是發(fā)現(xiàn)和闡明生物大分子化學(xué)修飾的動態(tài)特性，揭示其生物學(xué)效應(yīng)和調(diào)控機(jī)制，并實現(xiàn)對生物大分子動態(tài)修飾的靶向化學(xué)干預(yù)。本計劃旨在以化學(xué)生物學(xué)研究模式為指導(dǎo)，發(fā)展生物大分子動態(tài)修飾的特異標(biāo)記和檢測工具，解析生物大分子動態(tài)修飾的功能和調(diào)控機(jī)制，為藥物研發(fā)提供潛在干預(yù)小分子和新靶標(biāo)。本計劃將組織包括化學(xué)、生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)、數(shù)理科學(xué)、信息科學(xué)等多學(xué)科的科學(xué)家共同開展研究。擬解決的核心科學(xué)問題如下：

　　（一）生物大分子化學(xué)修飾的動態(tài)特性：生物大分子化學(xué)修飾的化學(xué)特征與動態(tài)過程。

　　（二）生物大分子動態(tài)修飾的調(diào)控機(jī)制: 動態(tài)修飾的生物學(xué)效應(yīng)和調(diào)控規(guī)律。

　　（三）生物大分子動態(tài)修飾的化學(xué)干預(yù)：基于動態(tài)修飾的新藥靶和靶向干預(yù)策略。

　　三、2021年度重點資助研究方向

　　為進(jìn)一步聚焦生物大分子動態(tài)修飾與化學(xué)干預(yù)研究核心科學(xué)問題，在本重大研究計劃前期執(zhí)行的基礎(chǔ)上，2021年對以下四項研究內(nèi)容進(jìn)行項目集成：

　　（一）新型核酸修飾的檢測鑒定、功能調(diào)控與化學(xué)干預(yù)。

　　擬聚焦核酸新型化學(xué)修飾，發(fā)展高質(zhì)量組學(xué)檢測技術(shù)，揭示其生物學(xué)功能與調(diào)控分子機(jī)制，針對重要蛋白質(zhì)機(jī)器以及核酸修飾開展靶向性化學(xué)干預(yù)，推動疾病早期診斷以及靶向新藥發(fā)現(xiàn)等前沿領(lǐng)域內(nèi)的化學(xué)生物學(xué)基礎(chǔ)研究。包括以下方向：結(jié)合化學(xué)標(biāo)記、酶促反應(yīng)和高通量測序等技術(shù)，開發(fā)新型RNA修飾標(biāo)記與檢測的新方法；篩選可用的化合物或抗體，開發(fā)少量細(xì)胞及單細(xì)胞水平的新型RNA修飾測序技術(shù)；研究新型RNA修飾的分布和動態(tài)變化規(guī)律，揭示相關(guān)蛋白質(zhì)等因子功能調(diào)控的分子機(jī)制；發(fā)展特異性識別、精準(zhǔn)標(biāo)記以及選擇性干預(yù)RNA修飾的生物相容轉(zhuǎn)化體系和外源小分子；全基因組水平上檢測鉑類等金屬藥物導(dǎo)致的DNA外源修飾及內(nèi)源表觀遺傳修飾，解析動態(tài)圖譜及相互作用模式。

　　（二）蛋白質(zhì)糖基化和膽固醇化修飾的精準(zhǔn)化學(xué)標(biāo)記、合成、編輯與功能研究。

　　針對蛋白質(zhì)糖基化和膽固醇化修飾，發(fā)展化學(xué)生物學(xué)技術(shù)與方法，實現(xiàn)糖基化的精準(zhǔn)標(biāo)記、合成與編輯，揭示糖基化和膽固醇化修飾在干細(xì)胞、發(fā)育、腫瘤中的重要功能。包括以下方向：發(fā)展高效和精準(zhǔn)的化學(xué)標(biāo)記方法，實現(xiàn)糖基化和膽固醇化修飾位點、糖型的全面分析；開發(fā)測定蛋白質(zhì)糖基化和膽固醇化修飾時空特異性動態(tài)變化和修飾的技術(shù)，探索其調(diào)控機(jī)制；通過精準(zhǔn)化學(xué)和生物合成，獲得具有均一糖鏈的重要糖蛋白，開展糖基化功能的研究；發(fā)展活細(xì)胞水平蛋白糖基化的精準(zhǔn)編輯策略；研究蛋白質(zhì)糖基化和膽固醇化修飾在干細(xì)胞、發(fā)育、腫瘤等過程中的生理病理功能。

　　（三）蛋白質(zhì)泛素化修飾的化學(xué)生物學(xué)前沿技術(shù)與應(yīng)用研究。

　　針對重要蛋白質(zhì)機(jī)器的泛素化修飾，發(fā)展化學(xué)生物學(xué)新技術(shù)、新方法，實現(xiàn)泛素化修飾的精準(zhǔn)合成編輯、時空高分辨解析和化學(xué)干預(yù)，揭示泛素化修飾在重要生理和病理過程中的功能和機(jī)制。包括以下方向：發(fā)展離體和在體合成、編輯和靶向干預(yù)經(jīng)典與非經(jīng)典泛素化修飾的化學(xué)生物學(xué)新技術(shù)、新方法；針對泛素信號編碼、識別、編輯等過程中的關(guān)鍵事件，開發(fā)新穎時空高分辨解析技術(shù)，解析重要E3、DUBs等泛素化相關(guān)分子機(jī)器的動態(tài)變化規(guī)律及調(diào)控機(jī)制；探索時空特異性的泛素信號在重大神經(jīng)類疾病發(fā)生發(fā)展中的作用和機(jī)理，發(fā)展疾病相關(guān)的泛素修飾分子分型及化學(xué)干預(yù)策略。

　　(四) 染色體蛋白質(zhì)機(jī)器動態(tài)修飾與可塑性調(diào)控研究。

　　以發(fā)現(xiàn)與高內(nèi)涵測定核小體及其調(diào)控蛋白的賴氨酸修飾（多甲基化、巴豆酰化、琥珀酰化等）及其區(qū)室催化機(jī)制為切入點，充分發(fā)揮分析化學(xué)、合成化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物光子學(xué)等技術(shù)手段，對生命周期過程中染色體蛋白的動態(tài)修飾展開化學(xué)生物學(xué)研究，揭示有絲分裂過程中染色體可塑性的調(diào)控規(guī)律，探索新的靶向干預(yù)思路與策略。包括以下方向：發(fā)展光譜成像、高內(nèi)涵質(zhì)譜分析，實現(xiàn)染色體蛋白賴氨酸修飾時空動態(tài)分析；開發(fā)染色體蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)與原位動態(tài)分析技術(shù)，研究染色體高級結(jié)構(gòu)的組裝與調(diào)控機(jī)制；通過化學(xué)合成和原位標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)染色體區(qū)室化效應(yīng)機(jī)制；發(fā)展基于細(xì)胞表型成像策略，發(fā)掘靶向染色體蛋白質(zhì)先導(dǎo)化合物分子；并在類器官水平闡明其生物學(xué)功能；研究染色體蛋白賴氨酸修飾在細(xì)胞命運(yùn)抉擇過程中的功能。

　　四、項目遴選的基本原則

　　本重大研究計劃以學(xué)科交叉研究為基本特征，旨在將相關(guān)研究項目組織起來，成為一個綜合“項目群”。申請書應(yīng)論述與項目指南最接近的科學(xué)問題，同時要體現(xiàn)學(xué)科交叉研究的特征以及對解決核心科學(xué)問題和實現(xiàn)項目總體目標(biāo)有顯著的貢獻(xiàn)。

　　集成項目要在前期已經(jīng)取得的重要進(jìn)展基礎(chǔ)上，進(jìn)一步聚焦核心科學(xué)問題，明確對實現(xiàn)本重大研究計劃總體目標(biāo)和解決核心科學(xué)問題的貢獻(xiàn)。為確保完成生物大分子動態(tài)修飾與化學(xué)干預(yù)的總體目標(biāo)，其項目申請書必須體現(xiàn)生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等與化學(xué)相關(guān)學(xué)科研究隊伍的交叉，體現(xiàn)生物大分子修飾的動態(tài)屬性及化學(xué)干預(yù)作用。

　　五、2021年度資助計劃

　　2021年度擬資助集成項目3－5項，直接費(fèi)用資助強(qiáng)度約為600－1000萬元/項，資助期限為3年，集成項目申請書中研究期限應(yīng)填寫“2022年1月1日－2024年12月31日”。資助項目數(shù)和資助經(jīng)費(fèi)將根據(jù)申請情況和申請項目研究工作的實際需要而定。

　　六、申請要求及注意事項

　　（一）申請條件。

　　本重大研究計劃項目申請人應(yīng)當(dāng)具備以下條件：

　　1. 具有承擔(dān)基礎(chǔ)研究課題的經(jīng)歷；

　　2. 具有高級專業(yè)技術(shù)職務(wù)（職稱）。

　　在站博士后研究人員、正在攻讀研究生學(xué)位以及無工作單位或者所在單位不是依托單位的人員不得作為申請人進(jìn)行申請。

　　（二）限項申請規(guī)定。

　　執(zhí)行《2021年度國家自然科學(xué)基金項目指南》“申請規(guī)定”中限項申請規(guī)定的相關(guān)要求。

　　（三）申請注意事項。

　　申請人和依托單位應(yīng)當(dāng)認(rèn)真閱讀并執(zhí)行本項目指南、《2021年度國家自然科學(xué)基金項目指南》和《關(guān)于2021年度國家自然科學(xué)基金項目申請與結(jié)題等有關(guān)事項的通告》中相關(guān)要求。

　　1. 本重大研究計劃項目實行無紙化申請。申請書提交日期為2021年4月5日－4月10日16時。

　　（1）申請人應(yīng)當(dāng)按照科學(xué)基金網(wǎng)絡(luò)信息系統(tǒng)(以下簡稱信息系統(tǒng))中重大研究計劃項目的填報說明與撰寫提綱要求在線填寫和提交電子申請書及附件材料。

　　（2）本重大研究計劃旨在緊密圍繞核心科學(xué)問題，將對多學(xué)科相關(guān)研究進(jìn)行戰(zhàn)略性的方向引導(dǎo)和優(yōu)勢整合，成為一個項目集群。申請人應(yīng)根據(jù)本重大研究計劃擬解決的具體科學(xué)問題和項目指南公布的擬資助研究方向，自行擬定項目名稱、科學(xué)目標(biāo)、研究內(nèi)容、技術(shù)路線和相應(yīng)的研究經(jīng)費(fèi)等。

　　（3）申請書中的資助類別選擇“重大研究計劃”，亞類說明選擇“集成項目”，附注說明選擇“生物大分子動態(tài)修飾與化學(xué)干預(yù)”，根據(jù)申請的具體研究內(nèi)容選擇相應(yīng)的申請代碼。

　　集成項目合作研究單位不得超過4個。

　　（4）申請人在申請書“立項依據(jù)與研究內(nèi)容”部分，應(yīng)當(dāng)首先明確說明申請符合本項目指南中的重點資助研究方向，以及對解決本重大研究計劃核心科學(xué)問題、實現(xiàn)本重大研究計劃科學(xué)目標(biāo)的貢獻(xiàn)。

　　如果申請人已經(jīng)承擔(dān)與本重大研究計劃相關(guān)的其他科技計劃項目，應(yīng)當(dāng)在申請書正文的“研究基礎(chǔ)與工作條件”部分論述申請項目與其他相關(guān)項目的區(qū)別與聯(lián)系。

　　2. 依托單位應(yīng)當(dāng)按照要求完成依托單位承諾、組織申請以及審核申請材料等工作。在2021年4月10日16時前通過信息系統(tǒng)逐項確認(rèn)提交本單位電子申請書及附件材料，并于4月11日16時前在線提交本單位項目申請清單。

　　3. 其他注意事項。

　　(1) 為實現(xiàn)重大研究計劃總體科學(xué)目標(biāo)和多學(xué)科集成，獲得資助的項目負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)承諾遵守相關(guān)數(shù)據(jù)和資料管理與共享的規(guī)定，項目執(zhí)行過程中應(yīng)關(guān)注與本重大研究計劃其他項目之間的相互支撐關(guān)系。

　　(2) 為加強(qiáng)項目的學(xué)術(shù)交流，促進(jìn)項目群的形成和多學(xué)科交叉與集成，本重大研究計劃將每年舉辦1次資助項目的年度學(xué)術(shù)交流會，并將不定期地組織相關(guān)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)研討會。獲資助項目負(fù)責(zé)人有義務(wù)參加本重大研究計劃指導(dǎo)專家組和管理工作組所組織的上述學(xué)術(shù)交流活動。

　　（四）咨詢方式。

　　國家自然科學(xué)基金委員會

　　化學(xué)科學(xué)部四處

　　聯(lián)系電話：010-62327169